作用机制

RAS：细胞增殖信号的分子开关

RAS 蛋白是一类小 GTP 酶，在细胞膜内侧充当信号“开关”：与 GDP 结合时处于关闭（OFF）状态；接受上游受体酪氨酸激酶（如 EGFR）信号后交换为 GTP 结合，进入开启（ON）状态，随即激活下游的 RAF–MEK–ERK（MAPK）通路与 PI3K–AKT–mTOR 通路，驱动细胞增殖与存活。正常情况下 RAS 会迅速水解 GTP 回到 OFF 态；致癌突变（最常见的是第 12、13、61 位氨基酸）削弱了这一水解能力，使 RAS 长期“卡”在 ON 态。

为什么 RAS 曾被认为不可成药

• RAS 蛋白表面光滑，缺乏可供小分子结合的深口袋；
• RAS 与 GTP 的亲和力极高（皮摩尔级），细胞内 GTP 浓度又很高，几乎不可能用竞争性抑制剂置换；
• 2013 年后发展的 KRAS G12C 抑制剂（sotorasib、adagrasib）利用了突变半胱氨酸的共价反应，把 RAS 锁定在 OFF 态，但这一策略只适用于 G12C 这一种突变。

Daraxonrasib 的三元复合物机制

Daraxonrasib 采用了一种被称为“分子胶”的策略，其作用分三步：

1. 结合亲环素 A：药物进入细胞后，首先与细胞内高丰度的伴侣蛋白亲环素 A（Cyclophilin A，CypA）结合，形成二元复合物。
2. 形成三元复合物：药物–CypA 复合物随后识别并结合处于 GTP 结合状态的 RAS(ON) 的 Switch II 区域，形成 CypA–daraxonrasib–RAS(ON) 三元复合物。
3. 阻断效应蛋白结合：新形成的复合界面在空间上遮挡了 RAS 与 RAF、PI3K 等下游效应蛋白的结合面，从而切断信号传导。整个过程为非共价、可逆结合。

由于结合位点不依赖某一特定突变残基，daraxonrasib 对 KRAS G12D、G12V、G12R、G12C、G13X、Q61X 以及 NRAS、HRAS 和野生型 RAS 的 ON 态均有抑制作用，因此被称为“多选择性（multi-selective）”抑制剂。正常组织虽也表达野生型 RAS，但对信号强度下降有一定代偿能力，临床上表现为可管理的皮肤与胃肠道不良反应。

与其他 RAS 靶向药物的比较

耐药机制与联合策略

针对 OFF 态的 G12C 抑制剂常见的耐药方式包括上游受体再激活、野生型 RAS 代偿、以及 RAS 二次突变。由于 daraxonrasib 直接作用于 ON 态且同时覆盖野生型 RAS，理论上可规避部分此类耐药路径。临床前研究显示它对 G12C 抑制剂耐药的肿瘤模型仍有活性。Revolution Medicines 正在探索 daraxonrasib 与突变选择性 RAS(ON) 抑制剂（elironrasib、zoldonrasib）、化疗、以及 PD-1/VEGF 双特异性抗体 ivonescimab 的联合方案，以进一步加深并延长 RAS 通路抑制。