RAS: suis molekul bagi proliferasi sel
Protein RAS ialah GTPase kecil yang bertindak sebagai "suis" pengisyaratan di permukaan dalam membran sel. Apabila terikat kepada GDP ia dimatikan; apabila kinase tirosin reseptor hulu seperti EGFR memberi isyarat, ia menukar GDP kepada GTP, dihidupkan, dan mengaktifkan laluan RAF–MEK–ERK (MAPK) dan PI3K–AKT–mTOR di hiliran yang memacu proliferasi dan kemandirian sel. Lazimnya RAS menghidrolisis GTP dengan cepat dan kembali ke keadaan OFF. Mutasi onkogenik — paling kerap pada kodon 12, 13 dan 61 — menjejaskan hidrolisis ini dan menyebabkan RAS "tersekat" dalam keadaan ON.
Mengapa RAS dianggap tidak boleh diubati
- Permukaan RAS licin dan tidak mempunyai poket dalam yang sesuai untuk pengikatan molekul kecil;
- RAS mengikat GTP dengan afiniti pikomolar, dan kepekatan GTP dalam sel adalah tinggi, menjadikan perencatan kompetitif hampir mustahil;
- Perencat KRAS G12C yang dibangunkan selepas 2013 (sotorasib, adagrasib) memanfaatkan tindak balas kovalen dengan sisteina mutan untuk mengunci RAS dalam keadaan OFF — strategi yang hanya berfungsi untuk mutasi G12C.
Mekanisme kompleks tiga hala daraxonrasib
Daraxonrasib menggunakan strategi "gam molekul" yang bertindak dalam tiga langkah:
- Mengikat siklofilin A: setelah berada di dalam sel, ubat mula-mula mengikat protein caperon siklofilin A (CypA) yang banyak, membentuk kompleks dua hala.
- Membentuk kompleks tiga hala: kompleks ubat–CypA kemudian mengenali dan mengikat rantau Switch II pada RAS(ON) yang terikat GTP, membentuk kompleks tiga hala CypA–daraxonrasib–RAS(ON).
- Menyekat pengikatan efektor: antara muka komposit yang baru terbentuk menghalang RAS secara sterik daripada berinteraksi dengan efektor hiliran seperti RAF dan PI3K, memutuskan penghantaran isyarat. Pengikatan adalah bukan kovalen dan boleh berbalik.
Oleh kerana tapak pengikatan tidak bergantung pada residu mutan tertentu, daraxonrasib merencat keadaan ON KRAS G12D, G12V, G12R, G12C, G13X dan Q61X serta NRAS, HRAS dan RAS jenis liar — maka istilah "multi-selektif". Tisu normal juga mengekspresikan RAS jenis liar tetapi dapat mengimbangi sebahagian pengurangan isyarat; secara klinikal ini muncul sebagai kesan advers kulit dan gastrousus yang boleh diurus.
Perbandingan dengan ubat sasaran RAS lain
| Ubat | Keadaan sasaran | Selektiviti mutasi | Mod pengikatan | Status |
|---|---|---|---|---|
| Sotorasib / Adagrasib | RAS(OFF) | KRAS G12C sahaja | Kovalen | Diluluskan (NSCLC, CRC) |
| Divarasib, Olomorasib, dll. | RAS(OFF) | KRAS G12C sahaja | Kovalen | Klinikal peringkat akhir |
| Daraxonrasib (RMC-6236) | RAS(ON) | Multi-selektif: G12X / G13X / Q61X / jenis liar | Kompleks tiga hala bukan kovalen | Diluluskan (PDAC); beberapa ujian Fasa 3 sedang berjalan |
| Elironrasib (RMC-6291) | RAS(ON) | Selektif KRAS G12C | Kompleks tiga hala kovalen | Klinikal |
| Zoldonrasib (RMC-9805) | RAS(ON) | Selektif KRAS G12D | Kompleks tiga hala kovalen | Klinikal (Fasa 3 RASolute 305) |
Kerintangan dan strategi gabungan
Mekanisme kerintangan biasa terhadap perencat G12C keadaan OFF termasuk pengaktifan semula reseptor hulu, pampasan oleh RAS jenis liar, dan mutasi RAS sekunder. Oleh kerana daraxonrasib bertindak secara langsung pada keadaan ON dan turut meliputi RAS jenis liar, ia pada prinsipnya mungkin memintas sebahagian laluan ini; kajian praklinikal menunjukkan aktiviti dalam model tumor yang rintang terhadap perencat G12C. Revolution Medicines sedang meneroka gabungan daraxonrasib dengan perencat RAS(ON) selektif mutan (elironrasib, zoldonrasib), kemoterapi, dan antibodi bispesifik PD-1/VEGF ivonescimab untuk memperdalam dan memanjangkan perencatan laluan RAS.